作为最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌发病率近年来持续上升。随着分子病理学研究的深入，分子靶向药物已成为晚期甲状腺癌治疗的新手段，在临床研究中显示出多重获益。然而，目前国内甲状腺癌分子靶向治疗药物种类和可及性仍十分有限，临床需求亟待满足。索凡替尼前期历时4年开展完成的治疗局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）和甲状腺髓样癌（MTC）的Ⅱ期全国多中心临床研究的成功，为国内患者带来了新的希望。为此，我们特邀上海市第六人民医院陈立波教授分享甲状腺癌靶向治疗现状与进展，指导未来努力方向。本文整理访谈精要如下。 
靶向治疗突破困境，中国数据亟待丰富
陈立波教授：甲状腺癌传统靶向治疗最早源于80余年前就已开始的针对分化型甲状腺癌（DTC）的放射性核素内照射治疗，即利用钠/碘转运体及甲状腺激素合成系统实现的碘-131治疗。然而，随着应用时间的推移，碘-131治疗的局限性也逐渐显现，即对于低分化或未分化甲状腺癌，由于其对碘的摄取程度和滞留时间均大幅下降，碘-131疗效非常有限。由此，迫切的临床需求催生了研究者们加速探索新的治疗方法。
伴随肿瘤分子病理学、分子生物学整体发展进程，甲状腺癌发生、发展机制相关靶点被逐渐揭示，小分子激酶抑制剂随之陆续诞生，低分化和未分化甲状腺癌治疗也迎来了新的曙光。从多靶点抑制剂到单靶点抑制剂，都已先后有多种分子靶向药物获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市用于甲状腺癌治疗，主要针对局部晚期和转移性DTC或MTC，均能不同程度为患者带来生存获益。但相较于其他瘤种，甲状腺癌分子靶向药物总体种类和选择仍十分有限，且目前被国家药品监督管理局（NMPA）批准的仅有3种，可及性更加有限，加之我国患者基数大，更亟需丰富药物选择、提高可及性，并以基于中国患者的研究数据直接指导中国临床实践。
ep-NET适应证获批令人鼓舞
甲状腺癌领域成果不俗
索凡替尼前期在甲状腺癌领域开展的Ⅱ期研究结果对临床实践有哪些价值和意义？
陈立波教授：首先非常值得肯定、令人鼓舞的是，索凡替尼近期已在国内获批了非胰腺来源神经内分泌瘤（ep-NET）治疗的适应证，且在胰腺来源神经内分泌瘤（p-NET）中的研究数据同样瞩目，相信适应证也会很快获批。这极大地增强了我们对索凡替尼的临床信心。因为从抗血管生成的作用机制层面而言，瘤种之间有相似、相通之处。
索凡替尼治疗局部晚期或转移性MTC和DTC的这项Ⅱ期全国多中心临床研究历时4年，取得了很好的结果，也在去年发表在了国际权威期刊《甲状腺》杂志（Thyroid）上。从研究范围来看，其不仅纳入了MTC，也涵盖了DTC，且DTC包括了失去手术指征/不能行外放射治疗（DTC1组）以及既往接受过有限的初次手术、后发展为局部进展不可切除的复发，因残留正常甲状腺组织，不考虑放射性碘（RAI）治疗（DTC2组）两大类常见且非常棘手的临床情形。可喜的是，索凡替尼在这三个队列中都显示出了良好疗效。主要研究终点客观缓解率（ORR）上，DTC1组、DTC2组和MTC组分别达21.7%、33.3%和22.2%，3组总体ORR为23.2%，尤其是DTC2组的数据尤为令人惊喜，显示了确切的缩瘤效果。次要终点无进展生存期（PFS）方面， 3组总体为11.1个月，与既往研究也是相当的；且总体安全性和耐受性良好。这种入组队列相对宽泛的研究设计和详实的研究结果对未来的临床实践和研究发挥着广泛的指导作用。
Ⅱ期研究的成功为Ⅲ期研究的顺利开展和完成及真实世界研究也奠定了坚实基础。作为临床医生，我们非常期待索凡替尼治疗甲状腺癌的适应证能够早日获批，为中国患者提供切实可及的更多选择和生存获益。更长远的期望是其上市后继续开展上市后研究，积累更多真实世界数据和经验，这将更加有利于方案的优化和药物价值的深入挖掘。
为患者找到最佳方案，为药物找到最适患者
您对甲状腺癌精准治疗的探索和发展前景有何期待？
陈立波教授：精准医学时代，肿瘤治疗相关临床研究，根本目标就在于两点：其一，为患者寻求既安全又更为有效的治疗方案；其二，为药物寻找最佳适应证。两者同时实现了，就是“精准”，否则“精准”就很可能会落空。做任何临床研究，患者有潜在的临床获益是立项的首要前提，这也是医学伦理学的基本原则。
尽管甲状腺癌的核素靶向治疗起步很早，但以酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表的新型分子靶向治疗发展相较于其他瘤种是比较滞后的。尽管这会在一定程度上影响相关数据的积累，但客观上提供了充分借鉴其他瘤种成功经验和规避失败风险的良好条件。换言之，“他山之石，可以攻玉”，我们可以少走“弯路”，甚至有可能以更快的速度赶上其他快速发展瘤种的研究步伐。从甲状腺癌领域目前蓬勃发展的态势来看，我们对甲状腺癌分子靶向治疗的明天充满信心。
同样，我们对索凡替尼的前景也寄予厚望，其可同时作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR 1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）等多靶点，具有抗血管生成和免疫调节双重活性的独到机制优势，理论上为联合免疫治疗的探索留下了空间。尽管目前甲状腺癌免疫治疗的实质性进展极少，但用于其他瘤种的探索也是值得期待的。此外，在我国肿瘤患者基数很大的情况下，上市后的真实世界研究也非常必要。实践出真知，只有从实践中不断总结、优化、细化、个体化，才能朝着更加精准的方向不断迈进！
